完全控制中亚则必须击败唐朝的挑战。
公元646年，高仙芝率军从安西出发，在翻过葱岭、越过沙漠、经过了三个月的长途跋涉之后，高仙芝在七月份到达了中亚名城怛罗斯城下，城中已经有阿拉伯军数千人抢先驻守，唐军只好开始围攻怛罗斯城。
阿拉伯人在接到高仙芝进攻的消息之后，驻巴士拉的东方总督艾布·穆s林立即下达命令，部将塞义德·本·侯梅德带部下数千人的部队抢先驻守怛逻斯城中，加强防守，为大军集结赢得时间。艾布·穆s林带着自己的1万人赶往撒马尔罕构筑工事准备大战，齐雅德和另一将领艾布达·乌德·哈里德·本·伊卜拉欣·祖赫利召集河中的驻屯军20万人迅速赶往怛罗斯城，高仙芝攻城五天不克，阿拉伯援军赶到，从背后袭击唐军，在外围警戒的葛逻禄部雇佣兵见事不妙突然逃跑，导致唐军阵脚顿时大乱。葛逻禄的行为在唐军看来是彻底的背叛，阿拉伯联军趁机出动重骑兵突击唐军阵营的中心，连日征战的唐军在内外夹击下再也支撑不住，终于溃败，高仙芝在夜色掩护下带领数千人逃脱。
李嗣业、段秀实收拢散兵游勇向安西逃遁，途中恰逢中方联军中的拔汗那兵也溃逃至此，造成兵马车辆拥挤堵塞道路。李嗣业恐阿拉伯追兵将及，不惜对盟军大打出手，挥舞大棒毙杀百余名同属大唐联军的拔汗那军士，才杀开一条血路，残余唐军得以通过。此前李嗣业还曾劝高仙芝弃兵逃跑，被段秀实斥责为“惮敌而奔，非勇也；免己陷众，非仁也”。在收拢残兵之后，高仙芝并不甘心，依然想进行一次反击，在李嗣业等的劝说之下终于放弃。最后高仙芝只得引残兵逃至安西。
唐军面对阿拉伯联军二十万，沉着应战，令阿拉伯联军损失惨重，伤亡七万多人，两万人的安西精锐部队中，大约损失一万多人，其中阵亡和被俘各自近半，但仍有数千人得以身还。阿拉伯忙于平乱，对保住中亚心满意足，也未能进一步扩张。
怛罗斯之战后，安西都护府的唐军精锐兵力损失殆尽。
原本臣服于唐朝的中亚诸国转而臣服于阿拉伯大食帝国阿拔斯王朝。
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